No Brasil, assim como nos demais pa\u00edses do mundo, os casos mais graves da COVID-19 (doen\u00e7a causada pelo novo coronav\u00edrus) t\u00eam sido registrados principalmente entre os homens com mais de 60 anos. Em um estudo apoiado pela\u00a0Funda\u00e7\u00e3o de Amparo \u00e0 Pesquisa do Estado de S\u00e3o Paulo<\/a>\u00a0(Fapesp), pesquisadores da\u00a0Universidade Estadual Paulista<\/a>\u00a0(Unesp) em Botucatu descobriram que, justamente nesse grupo de pacientes, a express\u00e3o de um gene chamado TRIB3 est\u00e1 diminu\u00edda nas c\u00e9lulas epiteliais do pulm\u00e3o \u2013 alvos preferenciais do v\u00edrus (SARS-CoV-2).<\/p>\n

Em artigo publicado na plataforma bioRixv, em vers\u00e3o\u00a0pr\u00e9-print<\/em>\u00a0(ainda sem revis\u00e3o por pares), o grupo coordenado pelo professor do Instituto de Bioci\u00eancias (IBB) Robson Carvalho apresenta dados de estudos anteriores que indicam o potencial da prote\u00edna TRIB3, codificada pelo gene de mesmo nome,\u00a0de inibir a infec\u00e7\u00e3o e a replica\u00e7\u00e3o de v\u00edrus semelhantes ao SARS-CoV-2. Portanto, diz o texto, \u201cmedicamentos que estimulam a express\u00e3o de TRIB3 devem ser avaliados como potencial tratamento para COVID-19\u201d.<\/p>\n

\u201cH\u00e1 uma droga com esse mecanismo de a\u00e7\u00e3o sendo testada contra c\u00e2ncer de endom\u00e9trio por uma farmac\u00eautica espanhola. Estamos estabelecendo parcerias para novos estudos com o objetivo de testar\u00a0in vitro<\/em>\u00a0o efeito de compostos que estimulem a express\u00e3o de TRIB3 em c\u00e9lulas infectadas pelo novo coronav\u00edrus\u201d, explica Robson Carvalho \u00e0\u00a0Ag\u00eancia Fapesp<\/a>.<\/p>\n

Investiga\u00e7\u00e3o<\/strong><\/p>\n

Inicialmente interessados em descobrir por que a preval\u00eancia de c\u00e2ncer de pulm\u00e3o \u00e9 maior em idosos, os pesquisadores da Unesp investigavam como a express\u00e3o g\u00eanica no \u00f3rg\u00e3o se altera \u00e0 medida que as pessoas envelhecem. Para isso, os cientistas analisavam por m\u00e9todos de bioinform\u00e1tica dados de transcriptoma (conjunto de mol\u00e9culas de RNA expressas em um determinado tecido) dispon\u00edveis no reposit\u00f3rio do projeto\u00a0Genotype-Tissue Expression<\/em>\u00a0(GTEx), financiado pelo\u00a0National Institutes of Health<\/em>\u00a0(NIH), dos Estados Unidos.<\/p>\n

Esse banco de dados p\u00fablico re\u00fane dados moleculares de mais de 17 mil amostras de 54 tecidos, entre eles, o pulm\u00e3o. \u201cCome\u00e7amos com dados de 427 indiv\u00edduos. As amostras foram estratificadas de acordo com a faixa et\u00e1ria: comparamos o grupo de 20 a 29 anos com o de 30 a 39, depois com o de 40 a 49 e assim por diante, at\u00e9 79 anos\u201d, acrescenta o pesquisador.<\/p>\n

Nessa primeira an\u00e1lise, entre outras altera\u00e7\u00f5es, os pesquisadores notaram que a express\u00e3o do gene TRIB3 diminui progressivamente durante o envelhecimento. Segundo Carvalho, dados da literatura cient\u00edfica sugerem que a menor produ\u00e7\u00e3o dessa prote\u00edna pode favorecer a infec\u00e7\u00e3o e a replica\u00e7\u00e3o de alguns tipos de v\u00edrus, entre eles, o causador da hepatite C (HCV).<\/p>\n

Sabe-se ainda que a mol\u00e9cula integra duas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o celular \u2013 uma chamada UPR (sigla em ingl\u00eas para resposta a prote\u00ednas n\u00e3o enoveladas) e outra conhecida como via de autofagia \u2013 que s\u00e3o importantes para o ciclo biol\u00f3gico de v\u00e1rios coronav\u00edrus.<\/p>\n

Banco de dados<\/strong><\/p>\n

O grupo teve, ent\u00e3o, a ideia de cruzar esse achado relacionado ao envelhecimento pulmonar com o conte\u00fado de outro banco de dados denominado P-HIPSTer (sigla em ingl\u00eas para predi\u00e7\u00e3o de intera\u00e7\u00f5es moleculares pat\u00f3geno-hospedeiro por similaridade de estrutura), cujo algoritmo explora informa\u00e7\u00f5es baseadas em sequ\u00eancias e estruturas moleculares para inferir a probabilidade de intera\u00e7\u00f5es entre v\u00edrus e prote\u00ednas humanas. Esse\u00a0Human\u2013virus interactome atlas<\/em>\u00a0mapeia poss\u00edveis redes de intera\u00e7\u00e3o entre prote\u00ednas humanas e prote\u00ednas de diversos v\u00edrus, possibilitando a identifica\u00e7\u00e3o de potenciais alvos terap\u00eauticos.<\/p>\n

\u201cEmbora esse atlas n\u00e3o tenha a rede de intera\u00e7\u00e3o entre as prote\u00ednas humanas e as do novo coronav\u00edrus, h\u00e1 dados referentes ao SARS-CoV, pat\u00f3geno da mesma fam\u00edlia que causou o surto de s\u00edndrome respirat\u00f3ria aguda grave em 2002. \u00c9 o mais intimamente relacionado ao novo coronav\u00edrus\u201d, diz Carvalho.<\/p>\n

\u201cObservamos que a TRIB3 apresenta alta probabilidade de interagir com a prote\u00edna do nucleocaps\u00eddeo do SARS-CoV. E, quando se compara o SARS-CoV e o SARS-CoV-2, observa-se 94% de similaridade entre as sequ\u00eancias dessas prote\u00ednas\u201d, revela o cientista.<\/p>\n

O passo seguinte foi voltar ao banco de dados do projeto GTEx e repetir a an\u00e1lise de express\u00e3o de TRIB3 em um n\u00famero maior de amostras de pulm\u00e3o \u2013 agora, avaliando separadamente homens e mulheres.<\/p>\n

\u201cCuriosamente, n\u00e3o observamos nas mulheres uma mudan\u00e7a na express\u00e3o de TRIB3 ao longo dos anos, o que talvez ajude a explicar por que os homens idosos s\u00e3o os mais propensos a desenvolver pneumonia e insufici\u00eancia respirat\u00f3ria quando infectados pelo novo coronav\u00edrus\u201d, salienta o professor da Unesp.<\/p>\n

C\u00e9lula-alvo<\/strong><\/p>\n

Com o objetivo de descobrir quais c\u00e9lulas do tecido pulmonar expressam o gene TRIB3, o grupo recorreu a dois conjuntos de dados p\u00fablicos dispon\u00edveis nos bancos\u00a0Single Cell Portal<\/em>\u00a0e\u00a0UCSC Cell Browser<\/em>. Esses reposit\u00f3rios possuem dados de sequenciamento de RNA de c\u00e9lula \u00fanica (do ingl\u00eas,\u00a0single-cell RNA-Seq<\/em>). Com esse tipo de an\u00e1lise, \u00e9 poss\u00edvel obter o transcriptoma de cada uma das c\u00e9lulas que comp\u00f5em um tecido, em vez de olhar o tecido como um todo.<\/p>\n

\u201cObservamos que a TRIB3 est\u00e1 expressa\u00a0principalmente nas c\u00e9lulas epiteliais dos alv\u00e9olos pulmonares, as mesmas que expressam ACE-2 [sigla em ingl\u00eas para enzima conversora de angiotensina 2], prote\u00edna \u00e0 qual os coronav\u00edrus se conectam para invadir as c\u00e9lulas humanas. Isso refor\u00e7a a hip\u00f3tese de que a TRIB3 regula negativamente a infec\u00e7\u00e3o pelo SARS-CoV-2, ou seja, protege a c\u00e9lula da infec\u00e7\u00e3o\u201d, diz o pesquisador.<\/p>\n

Como explica o bi\u00f3logo Diogo de Moraes, primeiro autor do artigo, essas mesmas c\u00e9lulas epiteliais s\u00e3o respons\u00e1veis pela produ\u00e7\u00e3o de surfactante, um composto que evita o colabamento (condi\u00e7\u00e3o anormal de um \u00f3rg\u00e3o em que suas paredes, geralmente separadas, passam a entrar em contato uma com a outra ou se ligam) dos pulm\u00f5es.<\/p>\n

\u201cTamb\u00e9m identificamos uma diminui\u00e7\u00e3o na express\u00e3o de genes que envolvem o metabolismo de surfactante no pulm\u00e3o de idosos. Outros estudos mostraram que a defici\u00eancia de surfactantes aumenta a vulnerabilidade para outras infec\u00e7\u00f5es virais e, nas \u00faltimas semanas, alguns pesquisadores discutiram sobre a reposi\u00e7\u00e3o desses compostos no tratamento da COVID-19\u201d, pontua o bi\u00f3logo \u00e0 Ag\u00eancia Fapesp.<\/p>\n

A esquipe da Unesp tamb\u00e9m contou com a participa\u00e7\u00e3o de Brunno Paiva, Sarah Santiloni Cury e Jo\u00e3o Pessoa Ara\u00fajo Jr. Colaborou ainda o pesquisador da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Marcelo Mori, que recentemente teve um aux\u00edlio aprovado na chamada \u201cSuplementos de R\u00e1pida Implementa\u00e7\u00e3o contra COVID-19\u201d para investigar como o envelhecimento contribui para a infec\u00e7\u00e3o pelo novo coronav\u00edrus.<\/p>\n

O artigo (em ingl\u00eas) pode ser lido no seguinte endere\u00e7o eletr\u00f4nico:\u00a0https:\/\/www.biorxiv.org\/content\/10.1101\/2020.04.07.030767v1<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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